Η μεγάλη οικονομική ανάπτυξη της Λέσβου που ξεκίνησε από τα μέσα του 19ου αιώνα, βασίστηκε κυρίως στη μονοκαλλιέργεια της ελιάς. Οργανώθηκαν βιοτεχνίες και βιομηχανίες που επεξεργάζονταν τα προϊόντα και υποπροϊόντα του ελαιοκάρπου και δημιουργήθηκαν αξιόλογα εμπορικά δίκτυα που διοχέτευαν τα τοπικά προϊόντα στα Βαλκάνια, την Ευρώπη, τις Παρευξείνειες χώρες, την Μικρά Ασία και την Βόρεια και Κεντρική Αφρική. Η έντονη οικονομική δραστηριότητα στο νησί, οδηγεί πολύ νωρίς στη λειτουργία Εμπορικής Λέσχης, ενώ το 1915 ιδρύεται ο Εμπορικός Σύλλογος Μυτιλήνης με πρώτο Πρόεδρο τον Περικλή Αντωνίου.

Στις 10 Δεκεμβρίου το 1918 δημοσιεύεται στην εφημερίδα της Κυβέρνησης, Βασιλικό Διάταγμα για την ίδρυση του Εμπορικού και Βιομηχανικού Επιμελητηρίου Μυτιλήνης, το οποίο αρχίζει να λειτουργεί από το 1919 με πρώτο Πρόεδρο τον Βασίλειο Μουζάλα.Το 1923 εκδίδεται Νομοθετικό διάταγμα για την σύσταση αυτοτελών Επαγγελματικών και Βιοτεχνικών Τμημάτων στα Επιμελητήρια της χώρας. Το Επαγγελματικό & Βιοτεχνικό Επιμελητήριο Μυτιλήνης δημιουργείται το 1947 με πρώτο Πρόεδρο τον Αναστάσιο Καλαμπάκη. Τα δύο Επιμελητήρια συνεργάζονται στενά και συσκέπτονται από κοινού για τα σημαντικά ζητήματα του τόπου.

Το 1949 πραγματοποιείται αγορά ακινήτου για ανέγερση κτιρίου, προς στέγαση του Επιμελητηρίου, η κατάθεση του θεμελίου λίθου του οποίου, επιτυγχάνεται στις 10 Απριλίου του 1960. Η αποπεράτωσή του ολοκληρώνεται το 1967 και στις 17 Απριλίου γίνονται τα εγκαίνια του νέου κτιρίου.
Το 1969 τα δύο Επιμελητήρια συστεγάζονται και το αμέσως επόμενο έτος δημιουργείται μόνιμο εκθετήριο λεσβιακών προϊόντων στην κεντρική αίθουσα του κτιρίου.

Το 1972 με πρωτοβουλία του Επιμελητηρίου καταρτίζεται επιτροπή για την ίδρυση μιας καθαρά Λεσβιακής Ναυτιλιακής Εταιρείας λαϊκής βάσης. Ιδρύεται τελικά η Ναυτιλιακή Εταιρεία Λέσβου ΑΕ.
Το Επιμελητήριο γίνεται η θερμοκοιτίδα της εταιρείας κατά τα πρώτα χρόνια της λειτουργίας της.

Το 1984 το Επιμελητήριο Λέσβου εκπροσωπείται στη ΔΕ της Κεντρικής Ένωσης των Επιμελητηρίων της Ελλάδας, που λειτουργεί από το 1981.
Το 1985 επιτυγχάνεται δημιουργία Παραρτήματος ΕΛΚΕΠΑ Β. και Ν. Αιγαίου με έδρα την Μυτιλήνη, το οποίο βρίσκεται διαρκώς σε άμεση συνεργασία με το Επιμελητήριο.

Το 1988 γίνεται συγχώνευση των δύο Επιμελητηρίων σε ένα, με την ονομασία Επιμελητήριο Λέσβου.
Το 1994 ξεκινούν οι προσπάθειες για την δημιουργία Συνεταιριστικού Πιστωτικού Ιδρύματος το οποίο σήμερα έχει πλέον μετεξελιχθεί στην Συνεταιριστική Τράπεζα Λέσβου-Λήμνου.
Το 1995 δημιουργείται η Επιμελητηριακή Λεσβιακή Εταιρεία Ανάπτυξης (ΕΛΕΑ) με συμμετοχή του ΟΠΕ, του Οικονομικού Πανεπιστημίου Αθηνών και του Πανεπιστημίου Αιγαίου.
Την ίδια χρονιά ιδρύεται Τουριστικό Τμήμα στο Επιμελητήριο Λέσβου και υπογράφεται το τελικό καταστατικό του Επιμελητηριακού Ομίλου Ανάπτυξης Ελληνικών Νησιών (ΕΟΑΕΝ). Επίσης, ιδρύεται Παράρτημα του Επιμελητηρίου στην Λήμνο.

Το 1997 πραγματοποιείται η πρώτη Επιχειρηματική Συνάντηση "Κύπρου-Αιγαίου-Θράκης" στη Μυτιλήνη στα πλαίσια του Οικονομικού Δόγματος. Δημιουργείται Γραφείο ΟΠΕ Παράρτημα Β.Αιγαίου στους χώρους του Επιμελητηρίου.

Το 1998 επανεκδίδεται το περιοδικό του Επιμελητηρίου "ΕΠΙ" το οποίο διανέμεται δωρεάν στα μέλη του.
Εγκρίνεται η χρηματοδότηση του έργου "Διαρρύθμιση και εκσυγχρονισμός κτιρίου Επιμελητηρίου Λέσβου" από τα ΠΕΠ Β. Αιγαίου, καθώς επίσης και οι προτάσεις του Επιμελητηρίου στα προγράμματα INTEGRA & ADAPT.
Συμμετοχή στη 2η Επιχειρηματική Συνάντηση "Κύπρου-Αιγαίου-Θράκης" και παράλληλα στην Εμπορική Έκθεση που πραγματοποιούνται στην Αλεξανδρούπολη, καθώς επίσης και στην Διεθνή Έκθεση SIAL στο Παρίσι. Ξεκινά μια ανταλλαγή Επιχειρηματικών Αποστολών μεταξύ Λέσβου και Μικρασιατικών παραλίων της Τουρκίας, η οποία κορυφώνεται με το τριήμερο εκδηλώσεων στην Μυτιλήνη τον Νοέμβριο του 1998, στο οποίο συμμετέχουν όλα τα Επιμελητήρια του Αιγαίου και τα Τουρκικά Επιμελητήρια των παραλίων, με παράλληλη Έκθεση Τοπικών Προϊόντων του Αιγαίου, που πραγματοποιείται με την στήριξη HELEXPO.

Οι προσπάθειες που συνεχίζονται να καταβάλλονται σήμερα από το Επιμελητήριο Λέσβου, κατευθύνονται προς τον εκσυγχρονισμό και τη στήριξη των ΜΜΕ, τη προβολή και προώθηση των τοπικών προϊόντων στην ελληνική και διεθνή αγορά, ενώ παράλληλα, σε συνεργασία με τους τοπικούς φορείς προσπαθεί να προβάλλει και να αξιοποιήσει τα φυσικά πλεονεκτήματα του νησιού, προωθώντας την τουριστική ανάπτυξη της Λέσβου, καθώς και την βελτίωση των οικονομικών και πολιτιστικών σχέσεών μας με Κύπρο, Τουρκία, Βαλκάνια και Μέση Ανατολή.